2018 年 8 月 20 日——默克公司（纽约证券交易所股票代码：MRK），在美国和加拿大以外被称为 MSD，今天宣布美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准扩大标签用于默克公司抗PD-1疗法Keytruda联合培美曲塞（Alimta®）和铂类化疗一线治疗非EGFR或ALK突变转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC ）患者)，根据 KEYNOTE-189 试验的结果。在关键的 3 期 KEYNOTE-189 患者试验中，无论 PD-L1 肿瘤表达状态如何，Keytruda 联合培美曲塞和铂类化疗显示总生存期 (OS) 具有统计学意义和临床意义的改善（HR=0.49 [95% CI, 0.38-0.64]；p<0.00001)，与单独化疗相比，死亡风险降低了一半。该研究还显示，与单纯化疗相比，无进展生存期 (PFS) 显着改善 (HR=0.52 [95% CI, 0.43-0.64]；p<0.00001)。来自 KEYNOTE-189 的数据支持 Keytruda 正在改变这些患者的生存预期。
“Keytruda 正在迅速成为治疗转移性非小细胞肺癌患者的基础，”默克研究实验室总裁 Roger M. Perlmutter 博士说。“今天基于 KEYNOTE-189 试验的数据批准 Keytruda 的扩展标签是一个重要的里程碑，并加强了我们对改善生存结果并为更多肺癌患者提供希望的坚定承诺。”
Keytruda 可能会发生免疫介导的不良反应，这可能是严重的或致命的，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病、肾炎、严重的皮肤反应、实体器官移植排斥反应和同种异体造血干细胞移植（ HSCT ）的并发症。根据不良反应的严重程度，应停用或停用 Keytruda，并在适当时给予皮质类固醇。Keytruda 还可能引起严重或危及生命的输液相关反应。根据其作用机制，Keytruda 可对孕妇造成胎儿伤害。
“在过去的几年里，我们看到了重大的临床进展以及我们治疗被诊断患有转移性非小细胞肺癌的人的方式发生了令人难以置信的转变，”该中心胸部肿瘤学教授 Shirish Gadgeel 博士说。密歇根大学 Rogel 癌症中心。“作为一名执业医师，我欢迎今天的消息，因为与单独化疗相比，Keytruda 联合培美曲塞和铂类化疗显着延长了 KEYNOTE-189 试验的总生存期和无进展生存期。”
Keytruda 联合培美曲塞和卡铂于 2017 年根据 FDA 的加速批准程序首次获得批准，用于转移性非鳞状 NSCLC 患者的一线治疗，基于 2 期研究的肿瘤反应率和无进展生存数据（KEYNOTE- 021，队列 G1）。根据加速批准程序，继续批准取决于临床益处的验证和描述，这现已在 KEYNOTE-189 中得到证明，并导致 FDA 将加速批准转换为完全（常规）批准。Keytruda 是第一个在某些转移性 NSCLC 患者的一线治疗中被批准作为联合疗法和单一疗法的抗 PD-1。
支持批准的数据
该批准基于 KEYNOTE-189 的数据，KEYNOTE-189 是一项 3 期、随机、多中心、双盲、主动对照试验，针对未接受过全身治疗的转移性 NSCLC 患者，无论 PD-L1 肿瘤表达状态如何，没有 EGFR 或ALK基因组肿瘤畸变。治疗后2年内需要全身治疗的自身免疫性疾病患者；需要免疫抑制的医疗状况；或在之前 26 周内接受过超过 30 Gy 的胸部放疗的患者不符合条件。患者随机接受 Keytruda 200 mg、顺铂或卡铂和培美曲塞 Q3W 静脉注射 4 个周期，然后接受 Keytruda 200 mg 长达 24 个月和培美曲塞 Q3W (n=410)；或顺铂或卡铂和培美曲塞 Q3W 静脉注射 4 个周期，随后培美曲塞 Q3W (n=206)。治疗一直持续到疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效结果指标是根据 RECIST v1.1（修改为跟踪最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变）通过盲法独立中央审查 (BICR) 评估的 OS 和 PFS。次要疗效结果指标是总体反应率 (ORR) 和反应持续时间 (DOR)。接受化疗和培美曲塞并经历疾病进展的患者可以交叉接受 Keytruda 作为单一疗法。KEYNOTE-189 研究是与培美曲塞 (Alimta®) 的制造商礼来公司合作进行的。1（修改为遵循最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变）。次要疗效结果指标是总体反应率 (ORR) 和反应持续时间 (DOR)。接受化疗和培美曲塞并经历疾病进展的患者可以交叉接受 Keytruda 作为单一疗法。KEYNOTE-189 研究是与培美曲塞 (Alimta®) 的制造商礼来公司合作进行的。1（修改为遵循最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变）。次要疗效结果指标是总体反应率 (ORR) 和反应持续时间 (DOR)。接受化疗和培美曲塞并经历疾病进展的患者可以交叉接受 Keytruda 作为单一疗法。KEYNOTE-189 研究是与培美曲塞 (Alimta®) 的制造商礼来公司合作进行的。
KEYNOTE-189 中的疗效结果
| 端点 | 可瑞达
培美曲塞 铂金化疗 n=410 |
安慰剂
培美曲塞 铂金化疗 n=206 |
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| 你 | ||||||||||
| 发生事件的患者人数 (%) | 127 (31%) | 108 (52%) | ||||||||
| 中位数（95% CI） | 不。
（不，不） |
11.3
(8.7, 15.1) |
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| 风险比*（95% CI） | 0.49 (0.38, 0.64) | |||||||||
| p 值† | <0.00001 | |||||||||
| 无进展生存期 | ||||||||||
| 发生事件的患者人数（%） | 244 (60%) | 166 (81%) | ||||||||
| 中位数（95% CI） | 8.8 (7.6, 9.2) | 4.9 (4.7, 5.5) | ||||||||
| 风险比*（95% CI） | 0.52 (0.43, 0.64) | |||||||||
| p 值† | <0.00001 | |||||||||
| 反应率 | ||||||||||
| 总体缓解率‡（95% CI） | 48% (43, 53) | 19% (14, 25) | ||||||||
| 完成响应 | 0.5% | 0.5% | ||||||||
| 部分回应 | 47% | 18% | ||||||||
| p 值§ | <0.0001 | |||||||||
| 反应持续时间 | ||||||||||
| 月中位数（范围） | 11.2 (1.1+, 18.0+) | 7.8 (2.1+, 16.4+) | ||||||||
| * 基于分层 Cox 比例风险模型
†基于分层对数秩检验 ‡反应：最佳客观反应，如确认的完全反应或部分反应 §基于 Miettinen 和 Nurminen 方法按 PD-L1 状态、铂化疗和吸烟状态分层 NR = 未达到 |
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在 KEYNOTE-189 中，对 405 名接受 Keytruda 联合培美曲塞和铂类化疗的患者以及 202 名接受安慰剂、培美曲塞和铂类化疗的患者进行了安全性评估。Keytruda 因 20% 的患者出现不良反应而停药。导致永久停用Keytruda的最常见不良反应是肺炎（3%）和急性肾损伤（2%）。导致 Keytruda 中断的不良反应发生在 53% 的患者中；导致 Keytruda 中断的最常见不良反应或实验室异常（≥5%）是中性粒细胞减少症（13%）、乏力/疲劳（7%）、贫血（7%）和血小板减少症（5%）。
